銅元素是人體必不可少的微量元素之一，維持著人體的正常運行。日前發布的《2023研究前沿》報告中提到，銅誘導腫瘤細胞死亡機制成為當前生物科學中的研究重點。那么，銅和腫瘤治療之間存在什么關系呢？記者采訪了相關專家。
具有獨特信號通路的“銅死亡”
說到銅和腫瘤之間的關系，首先要了解銅元素對機體的作用。浙江大學轉化醫學研究院教授閔軍霞認為，作為多種關鍵代謝酶的輔助因子，其作用主要體現在4個方面，分別是維護中樞神經系統的健康、促進結締組織形成、促進黑色素形成和維持心腦血管健康。與大多數微量元素一樣，人體內銅的含量需要保持在一個適宜的范圍。如果過多，就會造成銅過載，使銅在肝臟及腦部蓄積，引發慢性肝炎、肝硬化、共濟失調等疾??；如果缺銅，則會導致精神發育遲滯、骨質疏松、冠心病、貧血等疾病的發生。
銅死亡是指由于銅過多或銅蓄積引起的一種新型的細胞死亡方式，于2022年被首次報道。事實上，銅與細胞死亡的關系在上世紀80年代就被發現，當時人們把這一現象稱作“銅中毒”。
浙江大學醫學院教授王福俤介紹，銅死亡具有獨特的信號通路。銅死亡的分子機制發生在線粒體，發生的過程表現為過量的銅與線粒體三羧酸循環（TCA）中的脂酰化蛋白直接結合，并導致這些蛋白的寡聚化以及功能缺失，同時引發線粒體內鐵硫簇相關蛋白的不穩定，導致蛋白質毒性應激，并最終誘導細胞死亡。此外，和凋亡、程序性壞死及鐵死亡等其他經典的細胞死亡方式不同，銅死亡不能被上述死亡抑制劑所抑制，只有銅螯合劑才能夠抑制銅死亡。
用于臨床還需進一步明確機制
無論是銅還是銅死亡，都與腫瘤的關系十分密切。王福俤團隊成員陳立云博士介紹，銅可以通過不同機制促進腫瘤細胞的死亡。除了新近發現的銅死亡以外，銅還可以通過氧化自由基反應，催化形成活躍的羥基自由基，導致腫瘤細胞的活性氧（ROS）濃度升高，從而殺死腫瘤細胞。此外，一些銅的配合物也可以通過自噬依賴性的細胞凋亡導致腫瘤細胞死亡。
銅還可能促進腫瘤細胞的遠端轉移過程。比如在雌激素受體陰性的乳腺癌中，高表達的含銅酶LOX賴氨酸氧化酶，與骨轉移過程密切相關。此外，銅也可調控腫瘤免疫逃逸過程中相關蛋白的表達，通過螯合銅促進免疫檢查點蛋白PD-L1的降解，從而抑制腫瘤的轉移，增加免疫治療的效果。
閔軍霞介紹，正常狀態細胞的銅代謝是穩態調控的，而腫瘤細胞的銅代謝則是失調控的。因此，目前專家普遍認為，代謝活躍的腫瘤細胞更容易受到銅死亡的影響，比如肺癌細胞、肝癌細胞、乳腺癌細胞等。
銅死亡的“輪廓”已經摸清。目前銅死亡的研究焦點之一，就是找到真正具有特異性的、對銅死亡敏感的腫瘤類型。閔軍霞介紹，不是所有正常細胞都對銅死亡不敏感，也不是所有腫瘤細胞都對銅死亡敏感。因此，現在學界都在探索，究竟哪種腫瘤對其敏感，怎樣靶向銅死亡才能讓患者受益。
“我們對銅死亡充滿了期待，它拓寬了我們對細胞死亡相關疾病的研究視角。但目前導致銅死亡的機制還不太明確，也沒有特異性的標志物去鑒定銅死亡是否發生，這導致其難以在臨床中精準應用。”閔軍霞認為，未來應該集中更多精力在發現銅死亡關鍵的基因和通路上，從而在細胞、組織，以及機體層面上勾勒出清晰的銅死亡信號通路，為臨床應用提供方向。
目前，利用銅死亡治療腫瘤尚未真正應用于臨床。已有的臨床試驗中，包括了黑色素瘤、膠質母細胞瘤等腫瘤的一期、二期探索。閔軍霞認為，未來真正應用到臨床后，銅死亡療法應該與放療、化療等其他療法相配合進行聯合治療，多管齊下才能真正讓患者受益。
此外，陳立云還提到，除了腫瘤治療，許多疾病都存在銅代謝紊亂的現象，包括威爾遜氏病、神經退行性疾病、心血管疾病等。銅死亡可能在這些相關疾病的發生發展中也扮演了重要角色，銅螯合劑處理以及靶向銅死亡通路重要基因，有望成為治療這類疾病的潛在方法。“但不管是哪種疾病，都需要探清發病機制。只有把機制搞清了，才能更好地進行治療?！遍h軍霞說。
