中科院院士、廈門大學生命科學學院教授林圣彩團隊和鄧賢明教授團隊合作，通過“釣魚竿”式的化學探針，找到藥物二甲雙胍的分子靶點，即二甲雙胍發揮其神奇作用的蛋白——PEN2（γ-secretase的亞基），并搞清了它工作的具體方式。這一歷時7年的研究成果，于24日發表在國際頂級學術刊物《Nature（自然）》雜志上。
這一重要發現，有助于解釋二甲雙胍的“健康密碼”如何發揮功效——和人們俗稱“七分飽”的卡路里限制的手段類似，兩者走的是同一條線路。同時，這項研究還能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在的靶點，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效。
二甲雙胍：治療糖尿病的一線藥物
糖尿病人對二甲雙胍不陌生，這是治療二型糖尿病的一線藥物，具有便宜、降糖效果好且副作用小等優點。它是一種植物源藥物，源自于紫丁香，上世紀前半葉問世后，它很快成為治療糖尿病的主要藥物之一。
近年來，各國研究發現二甲雙胍的功效不止于降糖，除了有助于降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，它甚至有潛在的抵抗由糖尿病引起的多種癌癥的效果。
對于健康人群，二甲雙胍則可能具有抵抗衰老、延長壽命的作用。因此，它經常和卡路里限制一起，被列為人類未來通向健康長壽之路的重要手段之一。
在國外，數個大規模的探索二甲雙胍對人類壽命影響的長期臨床試驗已經展開，目的就是要找到它的“健康密碼”，造福子孫后代。
所謂“健康密碼”，就是二甲雙胍的分子靶點。此前，科學界一直沒有弄清它的藥效從何而來，由哪些分子所介導，當然也就沒辦法“舉一反三”，借助這些原理設計相應策略來更好地行使這些功能，這極大地限制了人們對二甲雙胍的理解和應用。
更何況，二甲雙胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝臟、腸道等少數組織，對于脂肪組織則無可奈何。因此，如果能設計出專一性靶向脂肪組織里的二甲雙胍靶點的藥物，突破這一瓶頸，一定能為眼下日益嚴重的營養過剩等各種代謝性疾病的治療帶來福祉。
此次宣布的研究成果，正是被認為在二甲雙胍的分子靶點研究方面取得突破。
從2000多種可能中“釣”出“密碼”
廈大生命科學學院林圣彩院士團隊長期致力于代謝穩態和代謝疾病發生機制的研究，2014年起團隊對二甲雙胍產生了興趣。經過探索，該團隊在2016年于學術期刊Cell Metabolism上報道了二甲雙胍通過“溶酶體途徑”的通路，激活蛋白質激酶AMPK的初步結論。AMPK蛋白質激酶是細胞中調節多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子。二甲雙胍的諸多藥效正是通過激活AMPK才得以實現。
在此基礎上，又經過了幾年探索，林圣彩院士團隊最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2，并理清了其導向溶酶體通路，激活AMPK的具體方式。
而此次找到二甲雙胍的分子靶點的背后，是團隊多年的辛勤工作、努力與執著。
林圣彩院士團隊首先通過與廈大生科院鄧賢明團隊合作，后者通過一系列摸索，突破了多個化 學合成上的難題，合成了二甲雙胍的化學探針。
林圣彩團隊向記者解釋說：“簡單地說，這個探針的工作原理就像釣魚一樣，前端的‘魚鉤’是二甲雙胍分子，后端的‘釣竿’則是一個名為生物素的標簽。當前端的‘魚鉤’碰到了它所結合的蛋白即靶點以后，就可以通過后端的標簽，把二甲雙胍連同它的靶點一起‘釣’上來，再通過質譜等手段分析，找出二甲雙胍結合的靶點。”
通過此法，研究團隊從細胞中“釣”出了2000多種可能和二甲雙胍結合的蛋白。由于二甲雙胍可以獨立地通過溶酶體途徑激活AMPK，團隊又從中篩選出317種存在于溶酶體上的蛋白進行進一步驗證。
鑒于這些蛋白又很可能有不少是被“拔出蘿卜帶出泥”的，團隊于是逐一驗證了二甲雙胍和這些蛋白的相互作用，又從中篩選到113種真正能直接結合二甲雙胍的蛋白。之后，他們又逐一在細胞中敲低驗證這些蛋白，最終才找到了二甲雙胍的靶點——一個名為PEN2的蛋白，能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活。
“目前，解析類似于二甲雙胍這樣的小分子和蛋白質的相互作用，仍是一個很前沿，或者說是很不成熟的領域。”林圣彩教授向記者透露，要從2000多個潛在靶點中找到一個真正的靶點，目前并沒有任何手段加以避免“假陽性”靶點，此次團隊唯一的方法只能是不厭其煩地逐一篩選，而這需要的是對科學研究的熱愛和執著，以及對小分子“見微知著”的堅定信念。
勾畫神奇路線圖 揭示長壽之因
林圣彩團隊后續的實驗進一步表明，PEN2就是二甲雙胍啟動溶酶體途徑激活AMPK的前提。實驗中，敲除了PEN2，二甲雙胍便不能再激活AMPK，它對于降低脂肪肝、緩解高血糖進而延長壽命等諸多效果也就都不存在了。
“實驗結果充分說明，PEN2就是二甲雙胍的靶點?！绷质ゲ蕡F隊說。
相關研究領域的業內人士認為，這一發現無疑加深了人們對二甲雙胍具備“健康密碼”的理解——它首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路線圖，從而揭示二甲雙胍能助推長壽的原因，類似于傳統認知中“七分飽”的養生策略。
而且，這項研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數幾個組織，人們希望借助這一原理，在未來研發出它的替代藥品，作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效。
此次發表在《自然》上的論文的共同第一作者為廈大生科院博士生馬騰、田瀟和張保錠，林圣彩教授、張宸崧教授、鄧賢明教授為共同通訊作者。該項研究工作得到了國家自然科學基金、福建省自然科學基金等的支持。
