關注國家重點研發計劃
“畜禽重大疫病防控與高效安全養殖綜合技術研發”重點專項①
編者按 “畜禽重大疫病防控與高效安全養殖綜合技術研發”重點專項是“十三五”期間國家重點研發計劃在畜牧獸醫領域設置的唯一一個專項。該專項發展了畜禽重大疾病防控與高效安全養殖領域的重大基礎理論，攻克了關鍵核心技術，建立應用示范基地，輻射帶動了產業創新能力的整體提升。
本報今起推出該項目優秀成果系列報道，展現該項目的攻關歷程及其取得的重大突破。
據世界衛生組織（WHO）統計，全球抗菌藥物約50％用于養殖業，我國是全世界動物抗菌藥物生產和使用量最多的國家之一。而解決細菌耐藥性問題尤其是畜禽養殖業中的細菌耐藥性問題已成為世界性難題。
記者從科技部中國農村技術開發中心（以下簡稱農村中心）獲悉，國家重點研發計劃“畜禽重大疫病防控與高效安全養殖綜合技術研發”重點專項項目“畜禽病原耐藥性的產生、傳播與防控技術及應用”取得重大突破，項目發現了可轉移的耐藥機制，為后續成果奠定了基礎，并且支撐了禁抗政策出臺；創制的泰地羅新、博普堿等4個國家二類新獸藥，實現了我國自主研發產品代替進口產品，并出口國際的目標；開發的蛋雞細菌病系統防控與安全蛋品生產關鍵技術近3年為相關企業實現了56.59億元的銷售額增長。
同時，項目推動了我國養殖業禁用多黏菌素政策的實施，跟蹤研究發現我國動物和人群中的多黏菌素耐藥性顯著下降。
細菌耐藥性復雜多變
抗菌藥物是保障動物健康養殖，滿足人類對動物源性食品需求的關鍵，然而長期不合理的使用會造成細菌對這些藥物產生抵抗而使藥物失效，即人們所說的細菌耐藥性。畜禽養殖業已成為耐藥細菌的儲庫，并存在傳播給人類的巨大風險。2017年，農業部（現農業農村部）頒布了《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017—2020年）》；2021年4月15日起即將施行的《中華人民共和國生物安全法》也將應對微生物耐藥威脅提升到國家生物安全的戰略高度。
早在1945年諾貝爾頒獎典禮上，青霉素發現者亞歷山大·弗萊明便向眾人發出警告“青霉素將來很可能會由于細菌耐藥而變得無效”。正是細菌這種復雜多變的特性讓科研人員難以完全掌握它們逃避藥物壓力的進化規律，更難以簡單抓住它們的“命脈”，設計“一勞永逸”的藥物。
“細菌是一個十分狡猾的病原?！薄靶笄菟幬锏拇x轉歸和耐藥性形成機制研究”項目負責人、中國農業大學動物醫學院教授汪洋解釋，盡管它是單細胞生物、結構很簡單，但是它的進化速度特別快，適應外界壓力（如抗菌藥物）的能力特別強，比如許多藥物在上市之初即有相應的耐藥細菌產生，隨著抗菌藥物的大量使用，耐藥率也隨之越來越高，以致于藥物研發的速度遠遠不及細菌耐藥性產生的速度。
“因而本項目的難點在于如何更全面地認知細菌在產生和傳播耐藥性方面的規律，以便在此基礎上設計更好的藥物或者提出有效的控制策略。”汪洋說。
“畜禽病原耐藥性的產生、傳播與防控技術及應用”項目延續了之前中國工程院院士、中國農業大學動物醫學院院長沈建忠教授主持的973項目計劃“畜禽重要病原菌抗生素耐藥性形成、傳播與控制的基礎研究”，響應國家重大戰略需求持續性開展耐藥性基礎研究，分別設置了“畜禽藥物的代謝轉歸和耐藥性形成機制研究”以及“畜禽重要病原耐藥性監測與控制技術研究”兩個耐藥性相關項目。
“首先我們想通過這個項目發現畜禽養殖業中有哪些耐藥細菌；其次了解這些來自動物的耐藥細菌為什么會出現，是怎么傳播的，會不會傳播給人類，有什么危害等問題。通過深入理解耐藥細菌本身的特性，找到可以遏制它們發生發展的手段和途徑；繼而開發或制定可以防控它們產生和擴散的技術或策略，促進畜禽養殖業科學合理用藥，最終達到提升畜禽養殖效益、降低環境污染及保障動物和人類健康的目的。”汪洋表示。
在新機制、傳播、控制方面取得突破
令人振奮的是，該項目目前已取得了一系列重大突破。
在耐藥新機制方面，繼2015年首次揭示了可轉移多黏菌素耐藥基因mcr-1后，中國農業大學和華南農業大學團隊又先后發現可轉移替加環素高水平耐藥基因tet（X3）、tet（X4），打破了原先認為替加環素耐藥性不可轉移的認知，也警示了這一臨床重要藥物的使用風險。
在細菌耐藥性傳播方面，沈建忠團隊揭示了mcr-1陽性大腸桿菌在健康人群腸道內的高流行率與動物源性食品攝入的強相關性，豐富了該耐藥菌傳播的途徑，提示水產養殖及水產食品在傳播多黏菌素耐藥性方面需要更多的關注。同時“畜禽重要病原耐藥性監測與控制技術研究”項目負責人、華南農業大學教授劉雅紅團隊還發現短暫的豬場環境暴露會導致潛在動物病原菌和抗生素耐藥基因在人腸道內的富集，揭示了生活環境的短暫變化重新塑造了人類腸道菌群及其耐藥性特征。
在細菌耐藥性控制方面，沈建忠團隊證實了多黏菌素停止用作養殖業抗菌促生長劑后，動物和人群中多黏菌素耐藥性顯著下降，表明了多黏菌素限用政策的成效顯著。
此外，劉雅紅團隊創制的泰地羅新、博普堿等4個國家二類新獸藥，實現了我國自主研發產品代替進口產品，并出口國際的目標。
記者獲悉，項目執行期間團隊共獲得了國家科學技術進步二等獎及四川省科學技術進步獎一等獎各一項。其中王紅寧團隊針對蛋雞細菌病防控這一世界性難題，創新了蛋雞細菌病防控理論、突破了養殖過程中控制規?；u場生物和非生物媒介傳播病原菌的系統技術以及安全蛋品生產系列關鍵技術，將細菌病從給雞投藥防控轉變為對生物和非生物媒介防控，推動更多企業實現蛋雞規模化養殖產蛋期不用抗生素防控細菌病，通過提升蛋雞細菌病防控的技術水平, 在實現減抗目標的同時保障了蛋雞養殖健康和蛋品安全?！暗半u細菌病防控系統創新與安全蛋品生產關鍵技術”目前已在14個省31家蛋雞養殖企業推廣應用，近3年新增銷售額56.59億元，新增純利潤13.11億元，產生了巨大經濟效應。
最終將實現動物、環境與人的共同健康
對于上述成就，汪洋認為，團隊合作是項目取得突破的關鍵。通過明確研究目標，針對各團隊特點進行合理分工，強調團隊間的協作共享，重視團隊行動的執行力，打造出一個高效運轉的項目執行團隊，是工作取得事半功倍成效的關鍵。
“作為一名80后，我很幸運能夠承擔重點研發計劃項目負責人這一使命,這離不開國家對耐藥性問題的重視和支持,離不開前輩們的鼎力支持、同輩們的相互協助以及后輩們的刻苦努力?！蓖粞笳f。
“未來，基于‘同一健康’理念，我們將圍繞動物、環境與人共同健康這一目標，繼續在耐藥性產生、傳播與防控3個方面對目前面臨的關鍵科學問題進行攻關?！蓖粞笳f。
在耐藥性產生方面，團隊將重點解析畜禽病原罕見耐藥表型的成因，闡明耐藥蛋白的結構與功能，挖掘抗耐藥病原新靶點；在耐藥性傳播方面，闡明抗菌藥等風險因子對重要耐藥病原與基因的共篩選和共傳播機制，揭示畜禽源耐藥病原與基因跨宿主、跨介質的傳播規律及其向食品、環境、人群傳播的風險。
“在此基礎上，篩選可抑制耐藥蛋白功能及抗菌增效作用的先導化合物和抗耐藥病原的新型抗生素前體物，制定可切斷耐藥病原/基因傳播擴散的養殖場綜合防控策略；另外，為響應國家禁抗減抗政策，我們還將大力研發替抗技術及產品，從而實現遏制病原耐藥性蔓延這一最終目標?！蓖粞笸嘎?。
